血液是人类赖以生存的命脉，血液与血液制品具有医疗产品和药品的双重特性，有些甚至具有其他药物无法比拟和替代的优点。相对而言，血液制品行业既是一个传统产业，同时，也是一个新兴产业。现代生物技术的发展，特别是基因重组及其制备工艺技术，为血液制品的研发提供了更为广阔的空间。
重组凝血因子，作为血液制品的重要组成部分，一直是近些年来产业界*为关注的热点。纵观全球重组凝血因子产业的发展，市场竞争已日趋激烈，全球一体化似乎已成为一大发展趋势。随着重组凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ等的相继上市，既给传统血液制品企业提出了挑战，也为血液制品企业带来了机遇。
1. 什么是“重组凝血因子”？
所谓凝血因子，是指参与血液凝固过程的各种蛋白质组分，生理作用为在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。而重组凝血因子，是指通过基因重组技术手段，来获取凝血因子，与天然的凝血因子相比，虽来源不同，却具有相同的生物学功能。
按照来源分类，国内外已上市的凝血因子类制品可以分为血浆来源和重组来源两大类。血浆来源的凝血因子类制品包括纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅶ、因子Ⅷ、von Willebrand 因子制剂、因子Ⅸ、凝血酶原复合物、因子Ⅺ和因子ⅩⅢ。而重组来源凝血因子类制品主要包括凝血酶、因子Ⅶ、因子Ⅷ和因子Ⅸ。
凝血因子Ⅶ是一种维生素K依赖性血浆糖蛋白，在血浆中以酶原形式存在；凝血因子Ⅷ，又称为抗血友病因子，在内源性凝血体系中具有十分重要的作用，是激活凝血因子Ⅸ的辅助因子；而因子Ⅸ也为一种维生素K依赖性血浆蛋白，在凝血级联反应中不仅是必须的蛋白因子，而且当FⅨ与调控蛋白 FⅧ形成复合物后，使反应速度成千倍增加，致使凝血过程仅在几分钟内即可完成。
2. 血液制品及重组凝血因子市场份额如何？
据统计，2014年10月至2015年9月，全球血液制品按制剂出厂金额计市场规模(含很小比例非人血来源产品)约为178亿美元，同比下降4.2%，按固定汇率计同比增长4.6%；同一时间段，美国血液制品市场规模为63.7亿美元，具有规模的全球血液制品市场，其次即为中国，达20.1亿美元。
在重组凝血因子产业方面，据中国产业调研网报道，2015全年市场份额近76亿美元，其中，Baxalta公司的重组凝血因子产品 Advate 和Rixubis销售额约为23.45亿美元，以 31%的市场份额位居首位；Novo Nordisk 公司的Novoseven和NovoEight 销售额为16.19亿美元，以 21%的市场份额居于第二位； Pfizer公司的重组凝血因子产品Xyntha和BeneFix，其总销售额为12.85 亿美元，以17%的市场份额位居第三；Bayer 公司的Kogenate FS 销售额为12.55亿美元，以 17%的市场份额位居第四；排名第五的是 Biogen 公司，其产品Eloctate和Aprolix总销售额为 5.54 亿美元，市场份额为 7%；CSL Behring 公司的 Helixate 系列产品以4.50亿美元的销售额排名末尾，市场占比为 6%。
3. 近年来，重要“重组凝血因子”品种的上市情况
3.1 重组凝血因子VII
Novoseven由诺和诺德开发，该药用于A或B型血友病、先天性凝血因子VII缺乏症等疾病的治疗，临床试验表明，rhFⅦa 具有良好的安全性和有效性，为血友病人的治疗展示了乐观的前景。该药于1996年2月获得欧洲EMA批准，1999年3月获得美国FDA批准，2009年7月获得日本PMDA批准，2010年5月获得我国CFDA批准，并由诺和诺德负责各地区销售，商品名为Novoseven。
3.2 重组凝血因子Ⅷ
Recombinate由Baxalta（2016被Shire收购）开发，可暂时性替代凝血过程中缺失的凝血因子Ⅷ，用于预防和治疗A型血友病患者出血，是美国FDA批准代重组凝血因子Ⅷ产品，1992年被美国FDA批准上市。Moroctocog alfa*初由Swedish Orphan Biovitrum开发，用于预防和治疗A型血友病患者的出血。该药1999年4月获欧洲EMA批准，2000年3月获美国FDA批准，2012年8月获中国CFDA批准上市，并由辉瑞负责各地销售，商品名Refacto和Xyntha。
Octocog alfa由Baxalta开发，可替代缺失的凝血因子VIII，暂时性纠正凝血因子缺乏和出血倾向。该药于2003年7月获美国FDA批准，2004年3月获欧洲EMA批准，2006年10月获日本PMDA批准，2012年4月获中国CFDA批准，并由诺和诺德负责各地区销售，商品名为Advate。
Turoctocog alfa由诺和诺德开发，用于治疗和预防A型血友病出血。于2013年10月获美国FDA批准，2013年11月获欧洲EMA批准，2014年1月获日本PMDA批准，并由诺和诺德在各地销售，商品名为NovoEight。Efmoroctocog alfa 由Swedish Orphan Biovitrum和Biogen两家公司联合开发，用于预防和治疗A型血友病患者出血。于2014年6月获得美国FDA批准，2014年12月获得日本PMDA批准，2015年11月获得欧洲EMA批准上市，并由Swedish Orphan Biovitrum和Biogen负责各地销售，商品名为Eloctate和Elocta。
3.3 重组凝血因子 IX
Nonacog alfa由惠氏（已被辉瑞收购）开发，用于控制和预防B型血友病患者出血事件。1997年8月获得欧洲EMA批准，1997年11月获美国FDA批准，2009年10月获得日本PMDA批准，2012年7月获得中国CFDA批准上市，由辉瑞负责各地销售，商品名为BeneFix。
Nonacog gamma 由Baxalta公司开发，用于控制和预防B型血友病患者出血事件。该药2013年6月获美国FDA批准，2014年12月获欧洲EMA批准，2016年获得日本PMDA批准，并由Baxalta负责各地销售，商品名为Rixubis。
4. 小结
许多人曾一度怀疑，由于重组技术及其产品的局限性和血源性制品的特殊性，重组凝血因子是不可能完全取代血源性凝血因子的。但自从1992年美国FDA批准代rhFⅧ产品至今，重组凝血因子在这30多年中，已有多个产品问世，占据了血液制品及凝血因子市场的较大份额，而其疗效更是经受住了时间的考验。且在此基础上，目前仍有诸多企业正在进行研发或新一代产品改进。事实告诉我们，随着基因技术的不断进步，重组凝血因子的发展必将更为迅速，血液制品的明天也必将更为广阔！
